前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，也是导致男性癌症相关死亡的主要原因之一。在前列腺癌中，谱系可塑性经常导致治疗抵抗和神经内分泌（NE）谱系的转分化。大量研究表明，前列腺癌中存在部分雄激素受体（AR）信号阳性腺癌细胞，其可在获得干细胞状态后可进一步转分化为NE肿瘤细胞状态，并对AR靶向治疗产生耐药性。然而，识别具有谱系可塑性状态的肿瘤细胞仍具有极大挑战。

近日，海南大学“环境应激与健康稳态”研究团队在柳叶刀子刊eBioMedicine发表了题为“Integrated single-cell transcriptomic analyses identify a novel lineage plasticity-related cancer cell type involved in prostate cancer progression”的研究论文。该研究开发了一个谱系可塑性相关特征基因集，并揭示了一种新型的谱系可塑性相关肿瘤细胞亚群，这些细胞具有低AR活性、干细胞样特征及高HMMR表达，可能促进前列腺癌的不良预后。

研究人员首先基于多个已发表的谱系可塑性相关特征基因集，多个前列腺癌bulk转录组数据集，以及大型前列腺癌单细胞转录组（scRNA-seq）图谱，鉴定得到了一个综合性的谱系可塑性相关特征基因集（LPSig）。基于这一特征基因集，该研究进一步从大型前列腺癌scRNA-seq图谱中鉴定得到一群新型的谱系可塑性相关肿瘤细胞亚群（LPCs），其特点是低AR活性、干细胞样特性和高HMMR表达。进一步的分析揭示了LPCs在前列腺癌进展过程中参与神经内分泌型前列腺癌转分化、肿瘤复发和不良预后。此外，该研究证明HMMR是LPCs的代表性细胞表面标志物和潜在治疗靶点，进一步使用独立的人类前列腺癌scRNA-seq数据、空间转录组数据以及多重免疫组织化学等技术手段进行外部验证。该研究进一步揭示了HMMR的表达可受转录因子AR的转录负调控，AR的抑制可导致HMMR表达显著上调，并且对神经内分泌型前列腺癌的进展发挥至关重要的作用。综上，该研究识别到了前列腺癌肿瘤微环境中罕见的谱系可塑性上皮细胞亚群，系统描述了LPCs在前列腺癌进展过程中的分子特征、代表性表面标志物、组织富集偏好和临床相关性，进一步完善了前列腺癌上皮细胞图谱。

本研究得到了国家重点研发计划（2022YFA0807000）的资助，海南大学生命健康学院为第一完成单位。团队负责人盛夏教授为本文通讯作者，团队成员赵法明和张婷婷为本文共同第一作者。

全文链接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00434-1/fulltext。