磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）是非常重要的一类疾病治疗靶标，其选择性抑制剂能用于多种疾病的治疗。PDE作为体内唯一水解细胞内重要的第二信使cAMP和cGMP的家族酶，由11个亚家族（PDE1-11）组成。PDE抑制剂是一种以抑制PDE活性的药物，选择性PDE3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、慢阻肺、勃起功能障碍、肺动脉高压等疾病中具有广泛的应用，相关研究论文已经超过7万多篇。最为成功案例是PDE5抑制剂西地那非和他达那非，成为重磅炸弹药物，目前每年的销售都超过10亿美元，他们不仅在治疗男性勃起功能障碍上取得了巨大的成功，也可用于治疗孤儿病肺动脉高压PAH，改善病人的呼吸困难。
药学院罗海彬教授团队从2007年一直专注于靶向PDE的新药研发，对PDE1、2、3、4、5、7、8、9、10等家族开展研究。该团队通过多学科交叉研究（药物设计、有机合成、晶体结构、药物递送、活性测试、药理学评价和作用机制）获得多个具有重要前景的新骨架候选新药（部分化合物已实现转化），并发现及确证多个PDE的新适应症，逐步成为全球PDE研究领域最为重要的团队之一。近期，该团队在PDE抑制剂的新功能确证（如纤维化和心衰等方面）及候选药物研究取得了系列进展：
1）4月26日，该团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子7.3，中国科学院医学大类一区）发表了题为“Design, synthesis, and evaluation of dihydropyrimidine derivatives as selective PDE1 inhibitors for the treatment of liver fibrosis”的研究论文，发现了高活性PDE1抑制剂具有显著的体内外抗肝纤维化作用，从而进一步证实了PDE1是一个潜在的抗肝纤维化药物开发靶标，并为肝纤维化疾病提供具有自主知识产权先导化合物的战略储备。器官纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命，如肝纤维化、肺纤维化和心肌纤维化等。
海南大学为本论文的第一通讯单位，药学院罗海彬教授、黄仪有研究员和中山大学药学院的吴一诺副教授为论文的共同通讯作者。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00461。
2）4月30日，该团队在TOP期刊《Chinese Chemical Letters》（影响因子9.1，中国科学院一区）发表了题为“Discovery of amentoflavone as a natural PDE4 inhibitor with anti-fibrotic effects”的研究论文，发现天然来源的高活性PDE4抑制剂穗花杉双黄酮具有显著的抗肺纤维化作用。
磷酸二酯酶PDE4是一个非常有潜力的抗特发性肺纤维化（IPF）靶标，其现有抑制剂普遍存在呕吐等副作用影响了临床应用，因此开发更安全、有效的PDE4抑制剂作为新型抗IPF药物具有重要的意义，而结构新颖的天然PDE4抑制剂被证明有相对较高的安全性。团队综合应用天然药物化学、结构生物学、药理学等多学科的技术手段，从翠云草中发现了一系列对PDE4具有抑制活性的双黄酮类化合物，其中化合物穗花杉双黄酮（2）对PDE4抑制IC50达到了12 nM，共晶结构显示化合物2与现有药物具有不同的结合模式，其与靶标PDE4之间存在一个强的氢键网络，且在体内外药理模型中都证实化合物2具有显著的抗肺纤维药效。穗花杉双黄酮作为一个广泛研究的天然产物，具有安全性高等优点，但其作用靶标尚不明确。本研究证实穗花杉双黄酮能高活性作用于靶标PDE4，具有开发为新型抗IPF药物的良好潜力。
近期药学院通过学科顶层设计，根据海南自身的药用资源优势将天然药物研发作为药学学科的优先发展方向。本研究从药用植物出发，是一个充分体现通过多学科交叉研究（分离提取、结构鉴定、活性测试、药效评价和作用机制）从药用植物中快速发现候选药物的典型案例。
海南大学为本论文的唯一通讯单位，药学院罗海彬教授、黄仪有研究员和周倩副研究员为论文的共同通讯作者。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1001841724004753。
3）5月3日，该团队在TOP期刊《Chinese Chemical Letters》（影响因子9.1，中国科学院一区）发表了题为“Discovery of 3-trifluoromethyl-substituted pyrazoles as selective phosphodiesterase 10A inhibitors for orally attenuating isoprenaline-induced cardiac hypertrophy”的研究论文，发现PDE10抑制剂具有显著的抗心衰功能，确证PDE10是心衰疾病的一个重要治疗靶标。
心衰是由心脏结构异常（如心肌肥大和心脏纤维化等）与功能障碍（如收缩、舒张功能障碍等）导致的一种心血管疾病，具有患病率高、致死率高、治疗效果不佳等特点，影响着全球6400万人，特别是70岁以上的老年人其发病率超过10%，5年死亡率可达50%。然而，心衰目前尚无明确的发病机制和有效的治疗手段，因此开发新靶标、新机制的抗心衰药物具有非常重要的社会和经济意义。少量研究表明，PDE10是一个潜在的心衰治疗靶标。
本论文发现了一个PDE10抑制活性高（11.9 nM）、PDEs亚型选择性高（> 840倍）、代谢稳定性好等综合性质优良的先导结构C7，并在异丙肾上腺素（ISO）诱导的小鼠病理性心脏肥大模型中具有显著药效，确证PDE10是心衰的一个重要治疗靶标，同时也为心衰疾病干预提供先导化合物。
海南大学为本论文的共同通讯单位，药学院罗海彬教授、黄仪有研究员和中山大学药学院郭磊副教授为论文的共同通讯作者。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1001841724004844。
上述系列工作得到了国家重点研发计划、工信部84项目、国家自然科学基金、海南省自然科学基金、海南大学科研启动经费、万宁市科技计划等项目的支持。
