近日，我校化学化工学院陈铁桥教授团队成功研发出一种全新的钯催化羧酸分子重排策略，首次实现了羧酸的CO穿梭羰基化反应，并成功用于酰胺键的高效构建,该成果颠覆了传统酰胺合成中“羧基位置不变”的经典认知，为酰胺键合成开辟了全新路径。

酰胺键是有机化学和生物化学中最重要、最常见的结构单元之一，广泛存在于药物分子、天然产物、功能材料和高分子材料中。传统酰胺合成主要依赖羧酸及其活化衍生物与胺之间的缩合反应，其核心特点是羧酸中的羰基在反应前后位置保持不变。针对这一经典模式，陈铁桥教授团队提出了一种全新的“羧酸CO穿梭”概念：通过钯催化羧酸活化、脱羰、烯烃插入以及CO重新插入等一系列过程，实现羧酸羰基位置的重新排列，最终形成酰胺键。

创新点一：首次实现羧酸CO穿梭羰基化酰胺合成

该研究突破了传统羧酸酰胺化过程中羰基位置保持不变的反应模式。团队以2-(苯氨基)苯甲酸与降冰片烯为模板底物，通过Pd(0)/双齿膦配体催化体系，实现羧酸活化后发生脱羰，并利用生成的CO参与后续烯烃插入中间体的重新羰基化，最终以91%的产率和高选择性获得羧酸重排酰胺产物。

该方法具有极广的底物适用范围和优异的官能团耐受性。各种有价值的官能团如烷基、甲氧基、氟、氯、硅基、硼酸酯、甲硫基、三氟甲基、硝基、乙烯基、苯基、羰基、酯基和杂环基团在该反应条件下均能良好兼容。富电子和缺电子的胺均能以高产率得到相应产物，带有各种N-烷基和N-Ar²的底物也能有效促进该酰胺合成。功能化的降冰片烯同样适用于该反应，以高产率得到CO穿梭酰胺化产物。

在发现分子内羧酸重排酰胺化反应后，研究团队进一步探索了该策略的适用范围，并发现这一羧酸CO穿梭模式同样适用于线性酰胺的合成。这一结果进一步证明，羧酸CO穿梭并非仅适用于特定的分子内环化体系，而是能够拓展至无环酰胺的构建，从而确立了利用普通羧酸通过CO迁移实现线性酰胺合成的概念，显著拓宽了该新型酰胺合成策略的应用边界。

图1 酰胺合成与羧酸的过渡金属催化转化

创新点二：通过配体调控实现反应路径精准切换

研究发现，催化体系中的膦配体对反应路径具有决定性作用。采用双齿膦配体dppb时，可有效促进CO重新插入，从而实现羧酸CO穿梭酰胺化；而当采用富电子单齿膦配体cataCXium A时，反应路径则发生改变，完全转向脱羰胺化反应，并以96%的产率和完全选择性得到相应胺类产物。

这一发现表明，通过对钯催化剂配体环境进行调控，可以在羧酸的不同转化路径之间实现选择性切换，使同一类羧酸底物能够发散性地获得酰胺或胺类产物，为羧酸的多样化转化提供了新的催化策略。

图2 dppb与cataCXium A调控下的两条反应路径

创新点三：应用前景与社会价值—药物修饰与克级放大彰显实用价值

该羧酸重排酰胺合成方法可直接用于药物和生物活性羧酸的转化。甲芬那酸（临床用作解热、镇痛和非甾体抗炎药）、氯芬那酸、氟芬那酸和甲氯芬那酸等非甾体抗炎药均可顺利参与羧酸重排，以高产率得到酰胺产物。含有丁香酚和异丁香酚生物活性片段的底物在当前催化体系中也表现出高反应性。

从实用角度看，该羧酸重排反应易于放大。将底物（5 mmol）在标准条件下加热，以80%的分离产率得到克级规模的相应酰胺，脱羰胺化反应在克级规模下也获得了同样高的产率。酰胺本身作为多功能合成中间体，可进一步转化为六元环胺、螺环胺、活泼亚胺盐等高价值产物，为简洁合成提供了高价值的官能团手柄。该策略有效克服了反应中竞争性脱羰副反应，代表了羰基穿梭催化成功构建酰胺键的范例，有望为利用羰基重排策略合成高价值酰胺键开辟新的研究前景。

图3 药物与生物活性分子的结构修饰

图7 合成应用与机理研究

创新点四：机理研究揭示羧酸CO“脱出—捕获—再插入”过程

为深入揭示这一新型转化的反应机理，团队开展了系统的控制实验、竞争实验、Hammett效应及动力学研究。实验结果表明，羧酸首先与酸酐活化剂反应形成活性混合酸酐，随后进入钯催化循环。

在CO穿梭酰胺化过程中，钯催化羧酸衍生物发生氧化加成和脱羰，生成CO配位的芳基钯中间体；随后经历烯烃插入、分子内配体交换以及关键的CO重新插入，最终通过还原消除形成酰胺产物。

动力学研究显示，CO穿梭酰胺化反应对羧酸、钯催化剂和烯烃均表现出一级动力学关系，其活化能为26.43 kcal/mol。而脱羰胺化反应对烯烃近似呈零级动力学关系，活化能为30.35 kcal/mol。这些结果为两种反应路径的差异以及配体控制反应选择性的机理提供了重要依据。

图8 Hammett效应与动力学分析

图9 催化循环

此次研究得到国家自然科学基金（22261015, 21871070），海南省重点研发计划（ZDYF2020168）和海南大学协同创新中心（XTCX2022STA01）等项目的资助和支持。相关论文《Amide Synthesis via Molecular Shuffling of Carboxylic Acids》近期将发表于国际顶级期刊《Nature Communications》。论文第一作者为化学化工学院21级博士研究生李成龙，海南大学化学化工学院陈铁桥教授和罗格斯大学Michal Szostak教授为该论文的通讯作者。