近日，海南大学食品科学与工程学院张家超教授团队直面代谢类疾病用药中的“微生物—药物黑洞”难题，成功筛选出具有“增效减毒”作用的热带益生菌——动物双歧杆菌乳亚种B960。研究团队率先系统揭示了该菌株通过合成功能代谢物金盏花苷E，实现与常用降糖药格列本脲协同“增效减毒”的分子机制，并借助人源肠—肝联动器官芯片技术在体外模拟人体微环境进行验证。该成果为糖尿病精准营养干预及菌药协同治疗策略提供了全新思路。

创新点一：发现低降解益生菌菌株，破解“微生物—药物黑洞”难题

长期以来，格列本脲作为治疗2型糖尿病的一线药物，在有效控糖的同时，也伴随体重增加、肝毒性等不良反应。近年来，肠道菌群对药物代谢和疗效的影响备受关注，益生菌与药物联用成为糖尿病辅助治疗的新方向。然而，部分肠道微生物会降解或转化药物，降低其生物利用度，形成“微生物—药物黑洞”，制约了菌药协同疗法的应用。

针对该难题，研究团队利用高效液相色谱对71株双歧杆菌进行筛选，发现动物双歧杆菌乳亚种B960对格列本脲的降解率极低，仅为0.8%。进一步实验表明，该菌株的代谢产物在细胞模型中能显著增强格列本脲的降糖效果。

创新点二：提出“菌药协同增效减毒”新模式，显著提升降糖疗效并降低副作用

在2型糖尿病小鼠模型中，动物双歧杆菌乳亚种B960与格列本脲联合干预，相较单独用药，可更有效降低空腹血糖、抑制体重异常增长，并显著改善胰岛结构和功能。同时，联合治疗明显减轻了格列本脲引起的肝损伤和全身炎症反应。

创新点三：锁定关键功能代谢物及其合成通路，揭示分子机制并验证转化潜力

研究团队通过代谢组学与全基因组学联合分析，明确金盏花苷E是动物双歧杆菌乳亚种B960发挥协同作用的关键功能代谢物，并解析了其依赖肌醇加氧酶（IolS）、假定的糖基转移酶（EpsJ）等9种酶构成的生物合成通路。机制研究表明，金盏花苷E可通过激活胰岛素受体底物1（IRS1）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）胰岛素信号通路发挥作用。此外，研究借助人源肠—肝联动器官芯片，在体外高度模拟人体生理微环境，验证了金盏花苷E对糖脂代谢的调控功能，为该成果的临床转化提供了扎实的实验依据。

该工作得到了国家自然科学基金（项目编号：32525049）的资助。研究论文《Calenduloside E produced by Bifidobacterium animalis B960 increases glibenclamide efficacy and alleviates drug-induced adverse effects in a type 2 diabetes model》近期将发表于国际期刊《Science Bulletin》（IF = 21.1，中科院大类一区TOP）上。海南大学食品科学与工程学院张家超教授为该论文的通讯作者，博士研究生沈思源和硕士研究生卢丽婷为该论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.12.046