近日，我校药学院罗海彬/桑志培/黄姝姮团队在特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）治疗相关药物研究中取得重要进展。团队围绕磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4，PDE4）这一潜在治疗靶点，成功发现并优化出高选择性、高活性的新型PDE4抑制剂候选化合物，为IPF药物研发提供了新的技术路径。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02407

创新点一：AI驱动的PDE4抑制剂理性设计新策略

特发性肺纤维化是一种病因尚不明确的慢性、进行性肺部疾病，以肺组织纤维化和肺功能持续下降为主要特征，目前临床治疗手段有限。针对这一关键科学与临床问题，研究团队构建了人工智能辅助药物筛选，系统推进PDE4抑制剂的发现与优化。

创新点二：为特发性肺纤维化治疗提供新型候选分子

团队依托自主构建的人工智能虚拟筛选平台，结合基于结构的药物设计方法，以先导化合物T3700（IC₅₀ = 725 nM）为起点，开展系统的结构优化与构效关系研究，成功设计并合成了代表性化合物13c。该化合物对PDE4的抑制活性达到纳摩尔水平（IC₅₀ = 2.7 nM），较先导化合物提升约268倍，并在体内外实验中显示出良好的抗肺纤维化活性。研究获得的高选择性PDE4抑制剂在抗IPF体内外模型中表现出良好药效，为IPF创新药物研发提供了具有应用潜力的候选化合物和技术储备

创新点三：揭示化合物13c抗PDE4的分子作用机制

通过共晶结构解析，团队进一步揭示了化合物13c与PDE4之间“卤素结合—金属配位”协同作用的关键分子机制，为后续同类抑制剂的精准设计提供了重要结构生物学依据。

此次研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、海南省自然科学基金及海南大学科研启动经费等项目支持。相关论文《Artificial Intelligence-Driven Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives as Novel Phosphodiesterase 4 Inhibitors for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis》近期发表在国际药物化学TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry（影响因子6.8，中国科学院大类一区）》。海南大学为本论文唯一通讯单位，药学院罗海彬教授（最后通讯）、桑志培副教授和黄姝姮副教授为共同通讯作者。博士研究生黎峥，硕士研究生郇婉婷和刘兴福为共同第一作者，黄仪有研究员、周倩副研究员共同参与研究。